2003年,他在电影《
千机变2花都大战》中担任男主角,并演唱电影主题曲《最动听》。2004年,发行首张专辑《房祖名》;8月28日,担任中国电影华表奖演出嘉宾,并演唱歌曲《边走边唱》。
2005年1月,在央视春节联欢晚会上演唱创作单曲《要强》;4月凭借电影
《千机变2花都大战》获得第24届香港电影金像奖最佳新演员提名;同年出演电影《
早熟》。
2006年,客串电影《
春田花花同学会》。2007年与谢霆锋、余文乐、吴京合作主演电影《
男儿本色》,饰演尽忠职守的警察卫景灏;同年出演姜文执导的电影《太阳照常升起》。
2008年,与梁家辉、李心洁、郑希怡合作出演爱情电影《战鼓》,剧中他饰演的Sid是一个黑道老大的儿子,因为与另外一个黑道老大的情妇想爱而被人追杀;同年凭借电影《太阳照常升起》获得第64届威尼斯电影节最佳男主角提名。
2009年,主演电影《追影》,饰演推动电影情节发展的重要线索人物许三官;同年与赵薇、陈坤、胡军合作出演古装战争电影《
花木兰》,饰演费小虎一角;12月,参加澳门回归十周年晚会。
2010年6月16日,主演的爱情电影《分手说爱你》在香港上映,截止6月27日
止,该片票房累计为780万港币;同年发行专辑《
乱》。
2011年,主演由郭帆、李阳执导的爱情电影《李献计历险记》,剧中他饰演的李献计是一个为了爱情不惜卖肾、换铁手的另类青年;之后出演喜剧电影《
东成西就2011》,饰演摩呼罗迦一角;同年参演电影《
辛亥革命》;8月7日参加东方卫视《舞林大会》。
2012年,主演动作电影《宝岛双雄》,由于影片的剧情、风格和成龙的动作喜剧比较接近,因此该片也被外界视为房祖名的转型之作;之后与范文芳共同主演爱情电影《
爱谁谁》,他所饰演的李世民是一位有计谋的爱情专家;同年与安以轩、李欣汝、曾志伟共同主演爱情喜剧电影《给野兽献花》,饰演外表英俊但内心忧郁的巡捕房警员刘美力。
2013年,与王太利合作出演改编自韩寒同名小说的青春爱情电影《
一座城池》,剧中他饰演的主人公因为斗殴事件而逃到一座小城;11月8日,房祖名主演的电影《意外的恋爱时光》上映。