1999年，陈键锋参加新城电台全能DJ大赛胜出成为任新城电台DJ，随后被经纪人Ivy周坤燃发掘以部头约艺人签约TVB，由此开展了TVB演艺事业。
2001年，在《红衣手记》中首次担任男一，饰演容德基。
2002年，主演《
冲上云霄》，饰演万浩聪。
2003年，陈键锋凭借《律政新人王》中亦邪亦正年轻律师Vincent卓伟名一角在香港受到关注，晋升为TVB四大小生之一，更获两位乐坛大哥大谭咏麟及张国荣赏识。随后，参演《
怪侠一枝梅》、《我师傅是黄飞鸿》等剧集。
2004年，在《学警雄心》中饰演李柏翘。随后主演《肝胆昆仑》，饰演董斐。
2005年，主演《潮爆大状》、《凤凰四重奏》及《识法代言人》等多部电视剧。
2006年，在民初悬疑剧《
千谎百计》中饰演茅智、徐风。随后，与吴卓羲、陶大宇、容祖儿合作出演《学警雄心》的续编《学警出更》，饰演李柏翘。同年，客串古
装武侠电视剧《
楚留香传奇》，饰演月亮城大王。
2007年，陈键锋主演民国情感历史纠纷剧《最后的格格》，在剧中凭借温良玉一角而为内地观众所认识，这亦是其参演内地剧首次担任男一号。随后，出演《律政新人王》的续集《律政新人王Ⅱ》，继续饰演卓伟名Vincent。同年，与林o、马国明、吴卓羲合作主演古装武侠电视剧《
少年四大名捕》，在剧中饰演口甜舌滑江湖神棍追命。.
2008年，主演学警系列的第三辑《学警狙击》，饰演李柏翘一角。随后参演《玫瑰江湖》、《奥运在我家》及《王老虎抢亲》等多部作品。
2009年，拍摄时装电视剧《翻叮一族》，饰演大提琴手叶积良。随后出演单元剧《廉政行动2009》。同年，与杨雪、佟丽娅合作主演民国大戏《烟雨斜阳》，饰演张承恩。
2010年，主演古装宫廷剧集《洪武三十二》，饰演马三保。8月，陈键锋与TVB约满，进军内地市场，主演的古装大戏《
美人心计》播出后，获得了9.69的最高收视率，陈键锋更是凭借刘恒一角先后获得了首尔电视剧大奖中国区最佳男主角、越南最受欢迎香港男演员奖等奖项，人气急升。随后，接连在都市情感剧《盛女的黄金时代》、大型神话古装电视剧《财神有道》中担任男主角，分别饰演心理医生李好、柴有道。
2011年，主演网络搞笑轻喜剧《爱上微笑》，饰演牙医焦天作。随后，在都市剧《微博达人》中饰演IT精英韩子靖，《廉政行动2011》中饰演高级调查主任胡政远。同年，主演神话剧《
搜神记》中饰演心地善良的福星夙和（小呆）。
2012年3月12日，都市女人情感大戏《女人泪》开机拍摄，陈键锋在剧中饰演饼铺师傅伍濂山。5月12日，年代情感大戏《烽火佳人》在上海开机，饰演放荡不羁的杜家二少爷杜允唐。8月28日，《
十二金钱镖》于无锡开机，陈键锋饰演杨华。12月5日，民国传奇情感剧《乱世佳人》开播，陈键锋在剧中饰演神探贺天，更与唐嫣合唱片尾曲《心梦》。
2013年6月6日，都市悬疑情感剧《每个人都有秘密》于青岛开机，陈键锋饰演北宇同。12月14日，《烽火佳人》开播。12月28日，新戏《儒林外史》在全椒县开机拍摄，陈键锋饰演徐天佑。
2014年1月31日，大型古装魔幻神话剧《
封神英雄榜》开播，陈键锋饰演的姜子牙被称为“史上最帅姜子牙”。同时，陈键锋也取得Vlinkage艺人新媒体指数单日最高9.06的优异成绩，仅次于都教授，因而被称为“姜教授”，并以指数8.332的成绩进入月指数前十榜单。3月31日，《封神英雄榜2》开机拍摄，陈键锋继续出演饰演姜子牙，该剧于6月26日杀青。6月14日，陈键锋在深圳参加2014时尚盛典并获得“最受欢迎男演员”的荣誉。9月10日，民国悬疑探案剧《同谋者》开机拍摄，陈键锋在剧中饰演热血探长雷鸣，该剧于11月24日在横店正式杀青。
2015年1月16日，战争剧《铁血军歌》在上海胜强影视基地开机，陈键锋在剧中饰演热血青年高畅。1月16日，陈键锋在上海参加亚洲影响力东方盛典荣获“亚洲影响力时尚先生”奖项。2月19日，《封神英雄》贺岁开播。
2015年7月26日，都市情感励志剧《新人在旅途》在北京开机，该剧主要讲述陈键锋所饰演的五星酒店老板儿子陆嘉皓意外中失去了记忆，经历过生离死别的爱恨纠葛故事。
